Ανακοινωθέντα

Έπειτα από επανεξέταση, η Επιτροπή Φαρμάκων για ανθρώπινη χρήση του EMA (CHMP) επιβεβαίωσε την αρχική της σύσταση για τη μη ανανέωση της υπό όρους άδειας κυκλοφορίας του Translarna (ataluren). Το φάρμακο αυτό χρησιμοποιείται για τη θεραπεία ασθενών με μυϊκή δυστροφία τύπου Duchenne. Η νόσος προκαλείται από μια συγκεκριμένη γενετική ανωμαλία που ονομάζεται «ανερμηνεύσιμη μετάλλαξη» στο γονίδιο της δυστροφίνης.

H αρχική σύσταση ήταν αποτέλεσμα της πλήρους επαναξιολόγησης των ωφελειών και των κινδύνων του Translarna κατά την ανανέωση της άδειας κυκλοφορίας του, και κατέληγε στο συμπέρασμα ότι η αποτελεσματικότητα του φαρμάκου δεν είχε επιβεβαιωθεί.

Στο πλαίσιο της επανεξέτασης που αιτήθηκε η εταιρεία η οποία εμπορεύεται το Translarna, η CHMP επανεκτίμησε τα δεδομένα από μια μελέτη που διεξήλθε μετά από την αδειοδότηση ως ειδική υποχρέωση (μελέτη 041) καθώς και τα αποτελέσματα μίας μελέτης που συγκρίνει δύο μητρώα ασθενών.

H CHMP κατέληξε ότι τα αποτελέσματα της μελέτης 041 απέτυχαν να δείξουν ότι το φάρμακο ήταν αποτελεσματικό σε ασθενείς με προοδευτική μείωση της ικανότητας βάδισης, οι οποίοι αναμενόταν να έχουν μεγαλύτερο όφελος από τη θεραπεία με το Translarna σε σύγκριση με άλλους ασθενείς που συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη.

Σε αυτούς τους ασθενείς, η απόσταση που μπορούσαν να περπατήσουν σε 6 λεπτά, έπειτα από 18 μήνες θεραπείας, μειώθηκε κατά περίπου 82 μέτρα στην ομάδα του Translarna σε σύγκριση με τη μείωση των 90 μέτρων στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (εικονική θεραπεία). Ωστόσο, η διαφορά ανάμεσα στις δύο αυτές ομάδες δεν ήταν στατιστικά σημαντική, που σημαίνει ότι μπορεί να είναι τυχαία.

Επιπλέον, η Επιτροπή σημείωσε ότι ο μηχανισμός δράσης του Translarna δεν έχει επιβεβαιωθεί σε πρόσθετες μελέτες, οι οποίες έδειξαν μόνο μια πολύ μικρή επίδραση του Translarna στην παραγωγή της πρωτεΐνης δυστροφίνης.

Δεδομένα μητρώου ασθενών

Ένα σημαντικό μέρος της επανεξέτασης της CHMP ήταν η αξιολόγηση των δεδομένων από μια μελέτη που συγκρίνει τα αποτελέσματα υγείας ασθενών από δύο μητρώα. Σε αυτήν τη μελέτη, οι ασθενείς από το μητρώο STRIDE υποβλήθηκαν σε θεραπεία με το Translarna κατά μέσο όρο για 5,5 έτη κατά τα έτη 2015 και 2022, ενώ οι ασθενείς από το μητρώο CINRG DNHS δεν υποβλήθηκαν σε θεραπεία με το Translarna και παρακολουθήθηκαν μεταξύ 2006 και 2016.

Τα αποτελέσματα κατέδειξαν ότι οι ασθενείς από το μητρώο STRIDE έχασαν την ικανότητα βάδισης περίπου 3,5 έτη αργότερα από τους ασθενείς από το μητρώο CINRG DNHS. Ωστόσο, λόγω αρκετών ζητημάτων και αβεβαιοτήτων που σχετίζονται με τα δεδομένα από αυτά τα μητρώα, η CHMP δεν μπόρεσε να συμπεράνει ότι η διαφορά που παρατηρήθηκε μεταξύ των δύο μητρώων οφειλόταν σε επίδραση του Translarna.

Μια σημαντική αβεβαιότητα σχετίζεται με το γεγονός ότι το μητρώο STRIDE δημιουργήθηκε πιο πρόσφατα από το μητρώο CINRG DNHS. Αυτό σημαίνει ότι οι ασθενείς που περιλαμβάνονται στο STRIDE είχαν τη δυνατότητα να επωφεληθούν από πιο πρόσφατες εξελίξεις σε μη φαρμακευτικές θεραπείες, όπως η φυσιοθεραπεία, που θα τους παρείχαν πρόσθετα οφέλη. Υπήρχαν επίσης αβεβαιότητες σχετικά με τον τρόπο με τον οποίο ελήφθησαν υπόψη στην ανάλυση οι διαφορές στη χρήση στεροειδών –  την κύρια καθιερωμένη θεραπεία για αυτούς τους ασθενείς. Επιπλέον, η Επιτροπή σημείωσε ότι οι πληθυσμοί ασθενών στα δύο μητρώα ήταν διαφορετικοί ως προς τις γενετικές μεταλλάξεις που προκάλεσαν τη μυϊκή δυστροφία Duchenne, γεγονός που θα μπορούσε να έχει επηρεάσει τα αποτελέσματα υπέρ αυτών που έλαβαν θεραπεία με Translarna. Λόγω όλων αυτών των περιορισμών, η CHMP δεν μπόρεσε να συναγάγει συμπεράσματα σχετικά με τα οφέλη του Translarna από τα δεδομένα μητρώου.

Κατά τη διάρκεια της επανεξέτασης, η CHMP συμβουλεύτηκε μια ομάδα ειδικών στη νευρολογία, καθώς και εκπροσώπους ασθενών. Έλαβε επίσης υπόψη αρκετές συνεισφορές που λήφθηκαν από οικογένειες, μεμονωμένους ιατρούς, ασθενείς και οργανισμούς επαγγελματιών υγείας.

Η CHMP εκτίμησε όλα τα διαθέσιμα δεδομένα και τις απόψεις των ειδικών, των ασθενών και τρίτων μερών, προκειμένου να καταλήξει στην τελική της απόφαση. Η Επιτροπή αναγνώρισε επίσης την υψηλή ανικανοποίητη ιατρική ανάγκη για ύπαρξη αποτελεσματικής θεραπείας για τους ασθενείς με μυϊκή δυστροφία τύπου Duchenne. Ωστόσο, η Επιτροπή, βασιζόμενη σε όλα τα δεδομένα που έχουν συγκεντρωθεί από την αδειοδότηση του φαρμάκου και έπειτα, κατέληξε ότι η αποτελεσματικότητα του Translarna δεν έχει επιβεβαιωθεί σε ασθενείς με μυϊκή δυστροφία τύπου Duchenne των οποίων η νόσος προκαλείται από μια «ανερμηνεύσιμη μετάλλαξη», συμπεριλαμβανομένων αυτών που αναμενόταν να έχουν καλύτερη ανταπόκριση στη θεραπεία.

Η CHMP θεώρησε ότι τα δεδομένα που διατίθενται τώρα για το φάρμακο είναι ολοκληρωμένα και κατέληξε ότι ο λόγος οφέλους - κινδύνου για το Translarna είναι αρνητικός. Η Επιτροπή συνέστησε, συνεπώς, τη μη ανανέωση της άδειας κυκλοφορίας του φαρμάκου στην Ευρωπαϊκή Ένωση (ΕΕ).

Ο EMA θα προωθήσει τώρα τη γνωμοδότηση της CHMP στην Ευρωπαϊκή Επιτροπή, η οποία θα εκδώσει μια τελική νομικά δεσμευτική απόφαση που θα ισχύει σε όλα τα κράτη μέλη της ΕΕ.

Πληροφορίες για ασθενείς και φροντιστές

• Μια πλήρης ανασκόπηση όλων των διαθέσιμων δεδομένων σχετικά με τα οφέλη και τους κινδύνους του Translarna κατέληξε ότι η αποτελεσματικότητα του φαρμάκου δεν έχει επιβεβαιωθεί σε ασθενείς με μυϊκή δυστροφία τύπου Duchenne που οφείλεται σε «ανερμηνεύσιμη μετάλλαξη».
• Η ανασκόπηση έλαβε υπόψη αποτελέσματα από μελέτες, δεδομένα από μητρώα ασθενών και απόψεις ειδικών στη νευρολογία και εκπροσώπους ασθενών, καθώς και συνεισφορές από οικογένειες, μεμονωμένους ιατρούς, ασθενείς και οργανισμούς επαγγελματιών υγείας.
• Η ανασκόπηση περιλάμβανε την αξιολόγηση μιας πρόσφατης μελέτης που επικεντρώθηκε σε ασθενείς με μυϊκή δυστροφία τύπου Duchenne που οφείλεται σε «ανερμηνεύσιμη μετάλλαξη», η οποία συνέκρινε την επίδραση του Translarna με εικονικό φάρμακο (εικονική θεραπεία) έπειτα από 18 μήνες θεραπείας. Η μελέτη απέτυχε να δείξει ότι το Translarna είχε ευεργετική δράση σε ασθενείς με προοδευτική μείωση της ικανότητας βάδισης, οι οποίοι αναμενόταν να έχουν μεγαλύτερο όφελος από τη θεραπεία με το Translarna.
• Επιπρόσθετα, δεν μπόρεσε να εξαχθεί συμπέρασμα σχετικά με τα οφέλη του Translarna από μία μελέτη που βασίζεται σε πληροφορίες από τα μητρώα ασθενών λόγω πολλών ζητημάτων και αβεβαιοτήτων σχετικά με τα δεδομένα.
• Ως εκ τούτου, ο EMA κατέληξε στο συμπέρασμα ότι τα οφέλη του Translarna δεν έχουν επιβεβαιωθεί και συνέστησε τη μη ανανέωση της άδειας κυκλοφορίας του. Όταν η σύσταση αυτή επιβεβαιωθεί από την Ευρωπαϊκή Επιτροπή, το φάρμακο δεν θα έχει πλέον άδεια κυκλοφορίας στην ΕΕ.
• Εάν εσείς ή το παιδί σας λαμβάνετε το Translarna, θα πρέπει να μιλήσετε με τον γιατρό σας σχετικά με αυτήν την απόφαση και τι σημαίνει για εσάς ή τη θεραπεία του παιδιού σας.

Πληροφορίες για επαγγελματίες υγείας

• Μια πλήρης ανασκόπηση όλων των διαθέσιμων δεδομένων σχετικά με τα οφέλη και τους κινδύνους του Translarna κατέληξε στο συμπέρασμα ότι η αποτελεσματικότητα του φαρμάκου δεν έχει επιβεβαιωθεί.
• Συνεπώς, ο ΕΜΑ συνέστησε τη μη ανανέωση της άδειας κυκλοφορίας του Translarna. Όταν η σύσταση αυτή επιβεβαιωθεί από την Ευρωπαϊκή Επιτροπή, το φάρμακο δεν θα έχει πλέον άδεια κυκλοφορίας στην ΕΕ.
• Οι επαγγελματίες υγείας δεν πρέπει να ξεκινούν αγωγή με το Translarna σε νέους ασθενείς.
• Σε ασθενείς που χρησιμοποιούν επί του παρόντος το Translarna, οι επαγγελματίες υγείας θα πρέπει να εξηγήσουν γιατί υπάρχει σύσταση για τη μη ανανέωση της άδειας κυκλοφορίας του φαρμάκου και να συζητήσουν τη συνέχιση της φροντίδας τους.
• Το Translarna έλαβε άδεια κυκλοφορίας υπό όρους τον Ιούλιο του 2014. Η άδεια κυκλοφορίας του υπόκειτο σε ετήσιες ανανεώσεις με βάση τα αποτελέσματα πρόσθετων μελετών που επιβλήθηκαν στον Κάτοχο της Άδειας Κυκλοφορίας (ΚΑΚ).
• Το 2016, η CHMP ζήτησε από τον ΚΑΚ του Translarna να διεξαγάγει μια νέα μελέτη σχετικά με την αποτελεσματικότητα του φαρμάκου, εξετάζοντας ειδικότερα ασθενείς σε περιπατητική φθίνουσα φάση (ADP) της νόσου τους, καθώς αυτοί αναμενόταν να έχουν καλύτερη ανταπόκριση στη θεραπεία με βάση προηγούμενες post-hoc αναλύσεις.                                                                                                          

Η μελέτη 041 ήταν μια μελέτη φάσης 3, τυχαιοποιημένη (1:1), διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο που εκπονήθηκε σε 360 ασθενείς ηλικίας 5 ετών και άνω με μυϊκή δυστροφία Duchenne με ανερμηνεύσιμη μετάλλαξη. Μία διπλά τυφλή φάση 72 εβδομάδων ακολουθήθηκε από μία μελέτη επέκτασης ανοιχτής σήμανσης για επιπλέον 72 εβδομάδες όπου οι ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο υποβλήθηκαν σε θεραπεία με το Translarna.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η αλλαγή της απόστασης βάδισης 6 λεπτών (6MWD) στις 72 εβδομάδες. Στην υποομάδα ADP (n=185), η μέση αλλαγή στη 6MWD από την αρχική τιμή ήταν -81,83 μέτρα στην ομάδα του Translarna έναντι -90,09 μέτρα στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, με μια μη σημαντική διαφορά των 8,26 μέτρων (διάστημα εμπιστοσύνης 95% [CI]] : -26,05, -9,53, p=0,36).

• Η CHMP κατέληξε στο συμπέρασμα ότι τα αποτελέσματα της μελέτης 041 απέτυχαν να επιβεβαιώσουν την αποτελεσματικότητα του Translarna. Αυτά τα αποτελέσματα θεωρήθηκαν ιδιαίτερα σημαντικά, καθώς η μελέτη περιλάμβανε έναν πληθυσμό ασθενών που αναμενόταν να είναι πιο ευαίσθητος στο φάρμακο.
• Η CHMP κατέληξε στο συμπέρασμα ότι οι δύο επιβεβαιωτικές μελέτες φάσης 3 που ζητήθηκαν έπειτα από την αδειοδότηση του Translarna (020 και 041), απέτυχαν να επιβεβαιώσουν τα αποτελέσματα της αρχικής μελέτης φάσης 2 (007) που υποστήριξε την άδεια κυκλοφορίας του φαρμάκου.
• Ένα σημαντικό σημείο της ανασκόπησης της CHMP ήταν η αξιολόγηση δεδομένων από μια μελέτη που συγκρίνει τα αποτελέσματα υγείας ασθενών από δύο μητρώα ασθενών. Σε αυτήν τη μελέτη, οι ασθενείς από το μητρώο STRIDE υποβλήθηκαν σε θεραπεία με το Translarna κατά μέσο όρο για 5,5 έτη κατά τα έτη 2015 και 2022, ενώ οι ασθενείς από το μητρώο CINRG DNHS δεν υποβλήθηκαν σε θεραπεία με το Translarna και παρακολουθήθηκαν μεταξύ 2006 και 2016.
• Η CHMP σημείωσε ότι οι ασθενείς από το μητρώο STRIDE έχασαν την ικανότητα βάδισης τους περίπου 3,5 έτη αργότερα από τους ασθενείς από το μητρώο CINRG DNHS.
• Ωστόσο, η Επιτροπή δεν μπόρεσε να συναγάγει συμπεράσματα από αυτά τα δεδομένα λόγω ορισμένων περιορισμών στη μεθοδολογία, συμπεριλαμβανομένου του υψηλού κίνδυνου μεροληψίας (bias) σε παραμέτρους επιλογής και συν επιδράσεων  (confounding) λόγω της χρήσης ιστορικών συγκριτικών δεδομένων, της έλλειψης κατάλληλης αντιστοίχισης πληθυσμών και περιορισμών στην ανάλυση δεδομένων.

Οι διαφορετικές περίοδοι μελέτης των δύο μητρώων θα μπορούσαν να έχουν εισαγάγει μια ημερολογιακή μεροληψία, καθώς η γενική καθιερωμένη θεραπεία (standard of care) έχει βελτιωθεί με την πάροδο του χρόνου.

Υπήρχαν αβεβαιότητες σχετικά με τον τρόπο με τον οποίο ελήφθησαν υπόψη στην ανάλυση οι διαφορές στη χρήση στεροειδών –  την κύρια καθιερωμένη θεραπεία γι’ αυτούς τους ασθενείς. Η διάρκεια της χρήσης των στεροειδών μοντελοποιήθηκε με σταδιακό τρόπο, υποθέτοντας ότι η επίδραση παρέμεινε η ίδια έπειτα από 12 μήνες χρήσης, μη λαμβάνοντας συνεπώς υπόψη τη μακροπρόθεσμη επίδραση των στεροειδών.

Επιπλέον, τα δύο μητρώα περιλάμβαναν διαφορετικούς πληθυσμούς ασθενών ως προς το γενετικό υπόβαθρο. Το μητρώο STRIDE περιοριζόταν σε ασθενείς με μυϊκή δυστροφία Duchenne που προκλήθηκε από ανερμηνεύσιμη μετάλλαξη, ενώ το μητρώο CINRG DNHS περιλάμβανε έναν ευρύτερο πληθυσμό ασθενών με μυϊκή δυστροφία Duchenne. Αυτό μπορεί να προκάλεσε μεροληψία (bias) υπέρ του Translarna. Αυτοί οι παράγοντες αμφισβητούν την υπό όρους εναλλαξιμότητα (conditional exchangeability) των δύο ομάδων, προϋπόθεση απαραίτητη για την εκτίμηση των συσχετιζόμενων επιδράσεων της θεραπείας.

Τέλος, υπήρχαν μεθοδολογικά ζητήματα με τον τρόπο με τον οποίο διεξήχθησαν οι αναλύσεις από την εταιρεία, συμπεριλαμβανομένου ενός μη αμελητέου ποσοστού αποχώρησης  (drop out) στο STRIDE και ενός άγνωστου ποσοστού αποχώρησης στη μελέτη κοορτής CINRG DNHS.

Ως εκ τούτου, η CHMP δε μπόρεσε να συμπεράνει ότι η διαφορά ως προς τον χρόνο μέχρι την απώλεια κινητικότητας που παρατηρήθηκε ανάμεσα στα δύο μητρώα ήταν αποτέλεσμα της θεραπείας με το Translarna.

Καταληκτικά, η CHMP έκρινε ότι ο αναμενόμενος μηχανισμός δράσης του Translarna που αφορά στην αυξημένη παραγωγή δυστροφίνης μέσω ριβοσωμικής ανάγνωσης του κωδικονίου λήξης, δεν έχει επιβεβαιωθεί στις διάφορες φαρμακοδυναμικές μελέτες.

Περισσότερα για το φάρμακο

Το Translarna εγκρίθηκε στην ΕΕ στις 31 Ιουλίου 2014 για τη θεραπεία ασθενών με μυϊκή δυστροφία τύπου Duchenne, των οποίων η νόσος προκαλείται από μια «ανερμηνεύσιμη μετάλλαξη» στο γονίδιο της δυστροφίνης.

Η μυϊκή δυστροφία τύπου Duchenne είναι μια σοβαρή και σπάνια νόσος για την οποία δεν είναι διαθέσιμες εγκεκριμένες θεραπείες. Αποτελεί μία γενετική ασθένεια που σταδιακά προκαλεί αδυναμία και απώλεια της μυϊκής λειτουργίας, οδηγώντας σε θάνατο λόγω αδυναμίας των αναπνευστικών μυών ή μυοκαρδιοπάθειας. Οι ασθενείς με αυτή την ασθένεια παρουσιάζουν έλλειψη φυσιολογικής δυστροφίνης, μιας πρωτεΐνης που βρίσκεται στους μύες η οποία βοηθάει στην προστασία των μυών από τραυματισμούς καθώς αυτοί συστέλλονται και χαλαρώνουν.

Σε ασθενείς με μυϊκή δυστροφία τύπου Duchenne που προκαλείται από μια ανερμηνεύσιμη μετάλλαξη, η παραγωγή της φυσιολογικής πρωτεΐνης δυστροφίνης διακόπτεται πρόωρα, οδηγώντας σε μια βραχύτερη πρωτεΐνη δυστροφίνης, η οποία δεν λειτουργεί σωστά. Η δραστική ουσία στο Translarna, η αταλουρένη, δρα επιτρέποντας στον μηχανισμό παραγωγής πρωτεΐνης στα κύτταρα να παρακάμπτει την γενετική μετάλλαξη, με αποτέλεσμα τα κύτταρα να παράγουν τη λειτουργική πρωτεΐνη δυστροφίνη.

Περισσότερα για τη διαδικασία

Τα αποτελέσματα της μελέτης 041, τα οποία υποβλήθηκαν ως μέρος μιας αίτησης τροποποίησης που αφορούσε σε μετάβαση σε τυπική (standard) άδεια κυκλοφορίας, και η αίτηση ανανέωσης της άδειας κυκλοφορίας για το Translarna αξιολογήθηκαν από την Επιτροπή Φαρμάκων για ανθρώπινη χρήση (CHMP) του EMA, η οποία αποτελεί την αρμόδια Επιτροπή για ερωτήματα σχετικά με φάρμακα ανθρώπινης χρήσης, και η οποία υιοθέτησε την αρχική γνωμοδότηση του ΕΜΑ στις 14 Σεπτεμβρίου 2023.

Η εταιρεία που εμπορεύεται το Translarna ζήτησε την επανεξέταση της γνωμοδότησης της CHMP σχετικά με την αίτηση ανανέωσης στις 4 Οκτωβρίου 2023. Έπειτα από τη διενέργεια της επανεξέτασης, η CHMP εξέδωσε την τελική της γνωμοδότηση στις 25 Ιανουαρίου 2024.

Ο EMA θα στείλει τώρα την τελική γνωμοδότηση της CHMP σχετικά με την αίτηση ανανέωσης στην Ευρωπαϊκή Επιτροπή, η οποία θα εκδώσει μια τελική νομικά δεσμευτική απόφαση που θα ισχύει σε όλα τα κράτη μέλη της ΕΕ.

(ΔΚ/ΕΠ/ΜΣ)